Erforschung des Beitrags der Transkription zum nativen Chromatin-Looping und zur Genomkonformation

Die genaue raumzeitliche Kontrolle der Genexpression ist entscheidend für die Zellidentität und Zellhomöostase. Wir verstehen jetzt, dass diese Kontrolle auch über die dreidimensionale Organisation des Genoms ausgeübt wird. Daher sind die konvergierenden und gegensätzlichen dynamischen Kräfte, die auf Chromosomen wirken, um ihre Architektur zu regulieren, von äußerster Wichtigkeit für das Verständnis der Genregulation. Eine Reihe von Transkriptionsfaktoren und "strukturellen" Proteinen wurde ausführlich für den Beitrag zur genomischen Architektur untersucht. Ein für das Leben essenzielles Enzym, eine leistungsfähige molekulare Maschine und zentraler Bestandteil des Chromatinprozesses, die RNA-Polymerase, wurde bisher jedoch noch nicht detailliert analysiert. Es ist daher notwendig, diese Wissenslücke zu schließen und den direkten Einfluss der verschiedenen RNA-Polymerasen auf die Chromatindynamik und umgekehrt zu untersuchen, um schließlich das vollständige 3DRegulationsrepertoire von Säugetierzellen zu enthüllen. Dies erfordert die Erzeugung von Säugetierzelllinien mit einem spezifischen, induzierbaren und reversiblen Abbau der RNA-Polymerase II und/oder III und anschließend die Implementierung unserer "nativen" Chromosomenkonformationserfassungstechnologie in Verbindung mit einer neuartigen und wirklich integrativen Pipeline für In-silico-Analysen auf der Grundlage von unüberwachtes „tiefes“ maschinelles Lernen. Wir erwarten, dass dieses Projekt die Debatte über den Beitrag der aktiven Transkription zum Chromatin-Looping auflösen wird und den Grundstein für die Identifizierung neuer Wege legt, über die Säugetiergenome raumzeitliche organisiert und reguliert werden. 

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