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Evolution der Genomtopologie: Die molekularen Mechanismen von CTCF in verschiedenen Taxa

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Antragsteller

Dr. Darío Jesús Lupiáñez García, Ph.D.

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in der Helmholtz-Gemeinschaft Berlin
Institute for Medical Systems Biology
Epigenetics and Sex Development

https://www.mdc-berlin.de/de/lupianez

Dr. Robert Patrick Zinzen

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)

https://www.mdc-berlin.de/de/zinzen

Zusammenfassung

Die Organisation des Genoms in höher geordnete Strukturen spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Genaktivitäten. Durch eine dynamisch-regulierte Genomtopologie ist es möglich größere Distanzen entlang der linearen DNA-Sequenz zu überwinden und weit entfernte DNA Segmente, wie z.B. regulative Enhancer-elemente, in räumliche Nähe von Genen zu bringen, wo sie dann ihre regulatorischen Funktion ausüben können. Das vertebrate Genom ist in sogenannte „topologically assiociated domains (TADs)“ unterteilt, welche fundamentale Einheiten der Genomregulation bilden.  Der „CCCTC-binding factor“ (CTCF) wurde als ein Schlüsselfaktor der Genomtopologie identifiziert und Knock-Out von CTCF führt zum Verlust der Genomtopologie und Letalität. Zwar ist CTCF im Tierreich hoch-konserviert, es gibt aber Hinweise, dass dessen spezifische Rolle in der globalen Genomorganisation eine evolutionär neue Erfindung ist. Im Gegensatz zu Wirbeltieren ist die primäre Funktion von CTCF in Insekten auf die Generegulation über lediglich kurze Distanzen begrenzt und spielt keine Rolle in der TAD-Organisation. Der Grund für diese Unterschiede zwischen Insekten (z.B. Drosophila) und vertebraten Organismen (z.B. Maus) bleibt bislang gänzlich unerklärt.  Das vorliegende Projekt hat zum Ziel die evolutionären Verhältnisse der CTCF Funktionen zu erfassen und die molekularen Mechanismen, die zu den demonstrierten Unterschieden führen, zu ergründen. Unser experimenteller Ansatz sieht vor, erst die regulativen Fähigkeiten der CTCFProteine im Laufe der Evolution zu untersuchen, indem CTCF in lebenden Fliegen- und Mausmodellen gezielt durch CTCFs anderer Spezies . Des weiteren werden wir proteomische Ansätze benutzen, um die speziesspezifischen Proteininteraktionen zu analysieren und somit die Mechanismen der Regulation durch CTCF über kurze und weite genomische Distanzen zu ergründen. Das beschriebene Projekt wird unser allgemeines Verständnis der Gen- und Genomregulation, deren evolutionären Geschichte, und insbesondere deren grundlegenden Mechanismen entscheidend erweitern.