Genomstrukturierung durch phasengetrennte transkriptionelle Kondensaten

Viele kürzlich publizierte Forschungsarbeiten weisen darauf hin, dass die 3D-Organisation des Genoms eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle von Genexpressionsprogrammen spielt, welche der zellulären Identität aller Zelltypen in komplexen Metazoen zugrunde liegen. Hier schlagen wir ein Modell vor, dass die Genexpression wiederum einen wesentlichen Beitrag zur Strukturierung des Genoms leistet. Wir haben kürzlich entdeckt und publiziert, dass die Gentranskription ein Flüssig-FlüssigPhasentrennungsereignis beinhaltet, das der Bildung von Transkriptionskondensaten mit ungewöhnlichen Merkmalen zugrunde liegt. Die Phasentrennung wird typischerweise durch multivalente Wechselwirkungen mit niedriger Affinität zwischen intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs) in Proteinen gesteuert, und zahlreiche Transkriptionsfaktoren, die sogenannte Enhancer-Elemente belegen, enthalten Sequenzabschnitte, die IDRs ähneln. Ziel ist es, (1) Untersuchung der Hypothese, dass Transkriptionsfaktor-IDRs in der Lage sind, die Bildung von Kernkondensaten zu steuern, die DNA-Wechselwirkungen über große Entfernungen in Säugetierzellen ermöglichen. Darüber hinaus zeigen humangenetische Untersuchungen, dass eine große Anzahl von menschlichen Entwicklungsstörungen durch Mutationen in Transkriptionsregulatoren verursacht werden und dass diese Mutationen dazu neigen, in den vorhergesagten IDRs dieser Transkriptionsregulatoren aufzutreten. (2) Überprüfung der Hypothese, dass solche krankheitsassoziierten IDR-Mutationen die Fähigkeit von Transkriptionsregulatoren, Kernkondensate zu bilden, beeinträchtigen und folglich weit entfernte DNA-Interaktionen stören. Unsere Untersuchungen werden neue Einblicke in die molekularen Prozesse, welche die Genomstruktur regulieren, sowie in die mechanistische Beziehung zwischen Genomstruktur und Genexpression liefern. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden unserer Ansicht nach letztlich die Entwicklung von biomedizinischen Strategien erleichtern, die die IDR-gesteuerte Genomstrukturierung als therapeutischen Ansatz nutzen.