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TADs sind konservierte regulatorische Einheiten der Wirbeltierherzentwicklung

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Antragsteller

Dr. Daniel Murad Ibrahim

Charité – Universitätsmedizin Berlin 
Campus Virchow-Klinikum 
Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien 

www.b-crt.de

Zusammenfassung

Wie die Informationen für komplexe raumzeitliche Genexpressionsmuster im Genom kodiert werden, bleibt eine grundlegende Frage in der Biologie. Die großen Fortschritte der letzten Jahre haben die Bedeutung der 3DChromatinstruktur für die Genregulation hervorgehoben und topologisch assoziierte Domänen (TADs) als konservierte räumliche Einheiten des Genoms identifiziert. Interessanterweise überschneiden sich die TADs mit genregulatorischen Landschaften und großen syntenischen Blöcken, was die Möglichkeit eröffnet, dass diese Domänen eine erhaltene funktionelle Einheit des Genoms widerspiegeln. Dies wirft die Frage auf, ob TADs unabhängig von ihrem Ursprungsgenom funktionieren können.  Hier schlage ich vor, den Zusammenhang zwischen konservierten TADs und der Genregulation unter Verwendung der Herzentwicklung von Wirbeltieren als Modellsystem zu untersuchen. Die Herzen von Vögeln und Säugetieren haben viele gemeinsame Merkmale, haben sich aber in den letzten 250 Millionen Jahren unabhängig voneinander entwickelt. Ich werde die Erhaltung genregulatorischer Mechanismen in der Herzentwicklung von Wirbeltieren untersuchen, indem ich 3D-Chromatin-Architektur und epigenetische Landschaften in der Herzentwicklung von Hühnern und Mäusen miteinander vergleiche.  In einer zweiten Phase werde ich mit diesem Vergleich noch einen Schritt weiter gehen und die Funktionserhaltung von TADs experimentell testen. Mit einer Kombination aus Genom-Engineering und BAC-Transgenese werde ich ganze Hühner-TADs in das Mausgenom einfügen. Ich werde dann testen, ob und wie die 3D-Chromatin-Architektur, epigenetische Landschaften und letztlich der biologische Output der transgenen HühnerTADs ein Transgen produzieren, das im exogenen Genom funktionell ist.